小分子肽在对高血压有什么帮助?肽在高血压中的功效与作用

摘要:心血管生物活性多是维持人体生命活动最重要的物质基础,它们在调节和整合心血管系统的生长发育及疾病的发生发展等方面均起到了重要的作用。小分子活性多肽是心血管活性多肽的一大类,具有分子量小(相对分子质量一般小于10000)、结构简单、组织分布广泛、生物效应多样、合成与代谢迅速和免疫原性低等特点,是心血管自稳态调节的最重要成分,其功能紊乱具有重要的发病学意义。高血压是最常见的心血管疾病之一,神经、体液因素网络调节异常和平衡失调以及心血管局部旁/自分泌功能紊乱是高血压病的发病基础,高血压发病过程中多种小分子活性肽参与其中,如肾素-血管紧张素系统( renin angiotensin system, RAS)、钠尿肽(natriuretic peptides,NPs)、内皮素等,以及新发现的Apelin、偶联因子6(Coupling Factor 6)等,形成复杂的网络调节系统,共同参与高血压的发生和发展。对小分子活性肽在高血压中作用的研究,可进一步认识高血压的发病机制,以小分子活性肽为靶点防治高血压可能具有广阔的临床应用前景。

近年心血管分子生物学、反向生理学、反向药理学和反向药物学以及孤儿G蛋白偶联受体策略的应用极大促进了心血管活性多肽的发现及其功能的研究,开拓了生物活性分子研究的新领。这些活性多肽大多都是小分子物质,称作小分子肽,是心血管自稳态调节的最重要成分,其功能紊乱具有重要的发病学意义。近年来,心血管活性多肽对高血压调节作用及在高血压发生机制及诊断、治疗和早期干预措施中的作用正被大家重视,其基础和临床研究不断取得新的进展,已成为当前生命科学研究中最活跃、发展最迅速的领域之一。本文将主要从最近几年在小分子活性肽的生物学效应、参与高血压发病的机理以及其在高血压中可能具有的临床应用等方面的研究作一论述。

一、肾素-血管紧张素体系( renin angiotensin system, RAS)
肾素-血管紧张素系统( renin angiotensin system, RAS))是人体经典的循环调节系统,通过对心脏、血管、肾脏的调节维持机体水、电解质及血压的平衡,是人类生理功能的一个重要调节机制。它的过度激活是高血压和其他心血管疾病发展的重要决定因素,并因此成为高血压治疗的重要靶点。近年来发现组织中包括血管壁、心脏、中枢神经、肾皮质髓质中亦有肾素一血管紧张素系统,这又引申出新的RAAS的作用机制:局部组织性RAS,它在细胞中通过自分泌、旁分泌和胞分泌各自在其组织细胞发挥作用。随着近年来研究的深入,又发现了血管紧张素转换酶(ACE)的同族物—— ACE2以及ACE的各种旁代谢产物如血管紧张素1-9(Angl-9)、血管紧张素1-7(Ang 1-7)以及Ang 1-7的受体Mas等,其中ACE2、Ang 1-7成为研究的热点,它们在血压调节中发挥着与ACE、AngⅡ相抗衡的作用,目前被看成是心血管系统保护因子。

Ang1-7是近年发现的Ang新成员,在ACE2、脯氨基内肽酶、中性肽酶等酶的作用下水解水解 Ang II、Ang I产生,与G蛋白偶联Mas受体结合,从而形成ACE2-Ang(1-7)-Mas轴,拮抗传统RAS中关键轴ACE-Ang lI-AT1的生物学活性,在体内发挥广泛的生物学效应,如强大的利钠利尿作用, 具有强大的舒张血管、抗细胞增殖等作用,以及增强缓激肽效应发挥降低血压的作用。新的 RAS体系参与血压调控主要依赖于ACE与AngⅡ,ACE2与Ang(1-7)两条途径,一条起升压效应;另一条对抗前一路径,引起血压下降。ACE与ACE2一旦失衡,将使体内血压改变。在ACE2相对缺乏状态,AngⅡ作用占优势,导致血管收缩增强,引发高血压。

大量研究已表明,肾素-血管紧张素系统在高血压的发病以及高血压所引起的心脏和血管重塑等病理生理过程中发挥了重要的作用。心肌重塑是高血压最常见、最重要的并发症,它是导致多种心血管疾病独立的危险因子。最近发现,ACE2-Ang(1-7)-AT1轴在抑制心肌重塑方面发挥重要的作用。用慢病毒携带ACE2基因体内转染自发性高血压大鼠(SHR),ACE2基因通过有效降解Ang II,促使Ang-(1-7)生成增加,Ang1-7的增加不影响基础血压和心肌收缩力【1】 ,可有效抑制由Ang II引起的心肌肥大和纤维化现象,同时改善大鼠的心脏功能,从而实现其心脏保护功效,这与Ang1-7选择性调节心脏重塑的下游信号通路有关。ACE2基因的缺失引起心脏和血浆中Ang II水平增高及AT1受体活化,从而大大加速由压力负荷过大和心肌 纤维化引起的心肌重塑、心脏收缩性显著降低而导致心功能障碍【2】 。Ang-(1-7)主要通过其 内源性G蛋白偶联受体Mas发挥其心脏保护功效【3】 ,能通过激活NO/cGMP信号通路,抑制钙依赖的磷酸激酶/NFAT信号通路中相关酶的磷酸化的而对抗Ang II所引起的心肌重塑。

R A S 是参与高血压形成发展的重要内分泌因子,从而干预A C E -Ang II-A T1 轴来治疗高血压及其心血管重构成为事实,加强新扩展的A C E2-Ang-( 1-7 )-M as 轴,也为心血管 疾病的治疗提供了新的靶点最近的一项研究表明【4】 ,血管转化酶抑制剂的作用超出了对于血压本身的影响,它可以降低心脏负荷,防止心室、血管的重构,能够显著减少高危人群的心血管疾病的发病率和死亡率。

R A S 对高血压影响的研究多数是基于动物模型,而对人体内的影响过程尚缺乏足够的认识。 另外对R A S 中的许多成分研究还不够完善,如A ng ( 2一8 ) 、A n g(3一8 ) 、A T3R 和A T 4R等。相信随着分子生物学的不断发展,人们会对R A S 与高血压发病的机制及其效应有更深人的了解, 从而为降低高血压的心血管危险,减少高血压的并发症提供新的科学思路。

二、利钠利尿肽家族
钠尿肽(natriuretic peptides,NPs)是维持机体水盐平衡、血压稳定、心血管及肾脏等器官功能中具有重要意义的一个大家系。利钠利尿肽家族由三个成员组成:心房利钠利尿肽(Atrial natriuretic peptide, ANP)或心钠素(Cardionatrin),脑钠素(Brain natriuretic peptide, BNP)和C-型利钠利尿肽(C-type natriretic peptide, CNP)。ANP、BNP作为心脏激素,主要由心房和心室分泌,而CNP作为内皮源性舒张因子主要由内皮细胞产生。ANP、BNP调节水盐代谢和血压稳态,降低心脏前后负荷。最近研究表明,ANP和BNP 对基础血压的调节有重要作用,而CNP 被认为是内源性抗损伤因子之一。因此,利钠利尿肽家系在心血管疾病尤其是高血压病的病理生理过程中具有重要意义。

大量研究发现高血压时血浆、心脏ANP含量均明显升高,且ANP mRNA表达亦增加,说明ANP合成加强。在研究了成年高血压病人的血浆MR—proANP(心房钠尿肽前体中肽段) 水平与高收缩压、动脉硬化及高血压严重度的相关性中发现【5】 ,病人的血压越高则ANP水平也越高,因此,ANP水平可作为高血压的一项生物指标,升高的MR—proANP水平(排除HF后)还可能提示需要加强降压治疗。

大量研究表明血浆BNP水平与左室质量指数及相关室壁厚度密切相关,而与收缩压、舒张压、平均压无关, BNP升高与心肌肥厚程度有关,是评判高血压病预后的指标之一。 研究【6】 发现在未经治疗的无心力衰竭高血压患者中,BNP的对数值与年龄,脉压,心肌肥厚,心脏舒张功能障碍呈正相关,而与血红蛋白,肾素和E / A比值呈负相关。因此,BNP可能用来评价原发性高血压的严重性,在预测风险性事件上也具有重要价值。

近年来的研究也发现, CNP 在高血压及心肌肥厚、动脉粥样硬化斑块的发生及发展过程中起着重要的保护作用。CNP的降压作用不依赖于其利尿作用,常伴随充盈压、心输出量和前负荷降低,提示CNP可直接作用于外周静脉系统。此外CNP对心脏直接或间接的负性 变力作用也是其降血机制之一。最近,研究【7】 发现CNP与CNP受体结合,是通过Gi蛋白激活钙调蛋白依赖性的eNOS起产生效应的,而在自发性高血压大鼠心脏和主动脉,NOS对CNP的反应缺失,因此, CNP和一氧化氮之间的相互作用在自发性高血压大鼠维持较高的血压中具有重要的病理生理学意义。

内源性NPs 家族的血浆浓度测定已应用于心血管疾病的诊断和估计预后, 但近年来更趋于ANP 和BNP 的研究, 这两种神经肽类物质浓度变化对心血管疾病包括高血压有不同临床意义。

三、内皮素
内皮素(endothelin,ET)最初是由日本学者Yanagisawa等1998年从培养的猪主动脉内皮细胞中分离纯化而的缩血管活性肽。ET及其受体广泛分布于机体各种组织细胞,在心血管系统,ET-1与ETA受体结合,发挥强烈收缩血管、促进VSMC增殖和迁移、促进细胞外基质合成与血管纤维化的作用。ET-1是目前所知的最强的血管收缩剂之一,不同血管对ET-1的反应不完全相同。

以往研究,对于血浆ET水平与血压是否呈正相关的报告并不一致,但血浆ET高水平的原发性高血压患者,器官并发症的发病率明显升高,而将血浆ET水平可作为高血压并发症的一个指标。在肾性高血压、妊娠高血压综合征等继发性高血压者,ET升高水平与血压呈正相关。

最近研究【8】 发现,早期血浆内皮素-1水平可以预测高血压的发生,高血浆内皮素-1水平 的正常受试者患高血压的机率是低血浆内皮素-1水平的受试者的1.79倍。有研究发现【9】 ,酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼诱发的高血压和心脏毒性与激活内皮素-1系统有关,所引起的 高血压是可逆转的。另有研究【10】 发现,内皮素受体阻断剂可以降低高血压患者的血压水平,但引起的交感神经活动却不如硝普钠明显,进一步研究表明内皮素可以通过ETa受体兴奋正常人和高血压患者的交感神经,并增加高血压患者交感神经的敏感性。因此,内皮素是高血压发生发展的一个重要因素。

目前,ET受体拮抗剂的研究较为广泛与深入,其基本作用为拮抗ET受体,对抗ET的作 用而发挥降压作用。最近的临床试验【11】 发现 ,选择性内皮素A受体拮抗剂达卢生坦用于顽固性高血压的治疗,可明显降低血压水平,但同时出现的水钠潴留和周边性水肿的副作用,因而限制了其在临床的推广使用。

四、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide)
CGRP是由Amara和Rosenfold等于1982年首先应用分子生物学技术发现的在人和哺乳动物体内存在的第一个心血管活性多肽,是降钙素基因在神经组织的表达产物。在体内,包含CGRP 的神经纤维广泛分布于整个心血管系统中。其受体为降钙素受体样受体(calcitonin receptor-like receptor, CRLR),其配体选择性受到受体活性修饰蛋白(receptor activity modifying protein, RAMP)的调控,RAMPs 与CRLR 结合组成不同的功能性受体,其中RAMP1与CRLR 结合表现为功能性的CGRP受体表型,介导CGRP的生物学效应。CGRP为目前已知舒血管作用最强的物质,CGRP 及其受体广泛分布于心血管系统,在CGRP 的众多生物效应中,其对心血管系统的作用最强大。高血压患者及多种实验性高血压动物中CGRP 的合成和释放均发生改变,特别是作为内源舒血管物质,它与高血压的关系更是人们关注的焦点。
降钙素基因相关肽是一种内源性活性生物学多肽, 是辣椒素敏感感觉神经的重要递质, 具有强效的舒血管效应并能保护血管内皮细胞, 抑制血管平滑肌细胞增殖。高盐,高渗会刺激CGRP的释放增多。另外,多种体液因子(血管紧张素II、类固醇激素)可与CGRP相互作用,促进高血压的发生发展。CGRP的抗高血压作用,与它的直接舒张血管,促进钠盐排泄有关; 还与它的抗VSMC增殖,促进内皮生长和修复有关。有文献报告【12】 ,CGRP可能作为一种内源性保护物质抑制内皮祖细胞(EPCs)的衰老,高血压病人内皮祖细胞(EPCs)的加速衰老可能与CGRP的减少有关。

 

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